Les données neurochimiques directes ou indirectes obtenues dans différentes affections du système nerveux central (SNC) constituent la base rationnelle de I'utilisation des médicaments dans des indications précises. Les antidépresseurs (AD) tricycliques agissant sur les principales amines du SNC trouvent ainsi des applications thérapeutiques variées en dehors de la dépression. L'arrivée de nouveaux AD au mécanisme d'action, soit plus cibé (la sérotonine), soit différent (IMAO) pose de nouveau cette question des indications psychiatriques et neurologiques, qui ne peut être résolue que par des essais méthodologiquement irréprochables. Une telle approche évitera d'ignorer pendant des années des effets thérapeutiques incontestables d'une molécule ancienne, tel que ce fut le cas de la clomipramine dans les troubles obsessifs-compulsifs.

Les recherches sur le calciférol (vitamine D) apportent sans cesse leur lot de nouvelles découvertes, et les troubles de santé pouvant résulter d’une carence en vitamine D sont légion : diabète de type II, maladies cardiaques, ostéoporose, maladies auto-immunes, maladie de Parkinson, fibromyalgie, cancers, etc. Le cerveau aussi n’est pas en reste, il est l’un des principaux organes du corps humain à ressentir une carence en vitamine D. Au cours des 25 dernières années, un nombre croissant d’études a permis de documenter l’implication de la vitamine D dans le fonctionnement du cerveau, notamment : la découverte du « récepteur VDR et de la 1-hydroxylase » dans les neurones cérébraux. Il est maintenant évident que la vitamine D est nécessaire au maintien d’une bonne santé mentale tout au long de la vie. En effet, des études récentes ont découvert un lien entre le taux de vitamine D et le développement précoce du cerveau, la dépression chez les enfants et les adultes, la schizophrénie et le déclin des fonctions cognitives chez les adultes plus âgés. Ce qui démontre l’importance d’un taux de vitamine D adéquat pour maintenir la santé mentale, son développement et son fonctionnement. Les recommandations actuelles sont une concentration sanguine minimale au-dessus de 30 ng/mL de vitamine D, indiquent les chercheurs. Et près de 55 % de la population mondiale sont à des niveaux inférieurs à ce seuil. De plus, les niveaux adéquats ont chuté au cours des deux dernières décennies, soulignent-ils. Cette chute marquée coïncide avec une hausse de certains troubles psychiatriques. Nous allons passer en revue les données qui incitent à penser que la carence en vitamine D pourrait être un cofacteur important de l’apparition et/ou de l’évolution de certaines maladies neuro-dégénératives ou psychiatriques. Et mettre ainsi en lumière l’importance de la supplémentation aux stades de la prévention primaire et secondaire.

Les relations entre douleur chronique et dépression ont été soulignées de longue date, suggérant la possible intervention de variables biologiques ou psychologiques communes. Dans cette revue, trois catégories d’informations nous aideront à étudier ces relations: la prévalence de la dépression chez les malades douloureux chroniques, I’efficacité analgésique des antidépresseurs, I’hypothèse de perturbations neurobiologiques communes à la dépression et à la douleur chronique. Les études cliniques se heurtent à des difficultés d’ordre nosographique. Ainsi, la douleur chronique peut correspondre à des symptomatologies variées où it peut être difficile de faire la part des facteurs organiques (initiaux ou persistants) et des facteurs psychologiques, notamment dépressifs. Divers problèmes méthodologiques peuvent être invoqués pour expliquer la disparité des observations actuellement disponibles. L’efficacité analgésique des antidépresseurs est actuellement démontrée par de nombreux essais cliniques contrôlés, comportant des comparaisons à des molécules de références ou à un placebo. De nombreuses publications aboutissent à la conclusion que l’effet analgésique des antidépresseurs s’observe indépendamment de la présence d’une symptomatologie dépressive associée. Cette notion est importante car elle interdit désormais d’interpréter la réponse positive à un traitement antidépresseur comme un argument en faveur de I’origine dépressive d’une douleur. Diverses études neurobiologiques ont tente de chercher chez les patients douloureux chroniques des perturbations supposées caractériser certains états dépressifs. En particulier, l’hypothèse sérotoninergique a souvent été privilégiée.

L’approche nosologique - classique en psychiatrie - n’est plus pertinente pour la dépression. Des paramètres biologiques mettent en évidence l’existence de différentes dimensions dans cette pathologie, dont certaines, liées à des modifications du fonctionnement sérotoninergique, sont sensibles à des produits modifiant ce fonctionnement. Le fait que le traitement de patients obsessionnels par benzodiazépines apporte une amélioration de la symptomatologie anxieuse s’exprimant au niveau neurovégétatif mais a tendance à aggraver les obsessions donne à penser que le médicament reste un des meilleurs outils pour une identification pertinente de dimensions transnosologiques.

L'actuel concept de dépression (épisode dépressif majeur) du DSMIII, puis maintenant du DSMIII-R, largement repris dans le projet d'ICD 10, est extraordinairement inclusif, au point de n'avoir plus guère de valeur heuristique, du moins dans son utilisation actuelle. L'approche pragmatique à laquelle il correspond, supposée a-théorique, participe en fait d'une tautologie: est considéré comme antidépresseur tout abord thérapeutique qui améliore les échelles d'évaluation de la dépression appliquées à des groupes (généralement hétérogènes) de patients classés dans cette catégorie. Vus sous cet angle, les électrochocs, les imipraminiques, les IMAO non sélectifs et non réversibles, mais aussi certaines thérapies cognitivo-comportementales, certaines benzodiazépines, tout autant que des nouvelles molécules (inhibiteurs du recaptage spécifiques, psychostimulants, certains neuroleptiques) peuvent être qualifiés d'antidépresseurs. À cet égard, le DSMIII-R ne permet pas, dans l'ensemble, de tester des hypothèses (trouver des différences) psycho-pharmacologiques. Ce qui est comparé n'est plus l'action pharmacodynamique antidépressive puisqu'elle est équivalente pour toutes les approches, mais des actions pharmacodynamiques qui rendent compte des profils d'effets latéraux. On décrit ainsi des antidépresseurs imipraminiques classiques, des substances atypiques dont certaines ont fait la preuve de leur activité antidépressive, d'autres pas (cela dépend des critères de preuve d'activité qu'on choisit d'accepter), des nouveaux antirecapteurs, pour la plupart sérotoninergiques, des IMAO globaux et irréversibles, de nouveaux IMAO sélectifs et réversibles. On peut insister dans cette façon de décrire les antidépresseurs sur les molécules qui n'ont pas fait la preuve rigoureuse d'une action antidépressive, mais qui n'en sont pas moins des molécules pharmacodynamiquement intéressantes, des «médicaments en quête d'indications». On peut aussi insister sur les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, dont l'intérêt pharmacodynamique majeur n'est peut-être pas l'action antidépressive, mais l'action régulatrice de la balance pondérale, l'action anti-obsessionnelle, l'action anti-impulsion, l'action anti-alcoolique, etc, mettant ainsi l'accent non plus sur ce qui rapproche ces substances des antidépresseurs, mais sur leurs propriétés originales. Le problème est l'intrication des contraintes industrielles et de l'impasse nosologique actuelle qui conduit à positionner une nouvelle molécule dans la dépression Plutôt que par rapport à des cibles pathologiques ou syndromiques plus étroites et moins ambitieuses.

The effects of acute tryptophan depletion were investigated in 20 healthy volunteers. Ten of them received a balanced amino acid solution and 10 a tryptophan-free solution. The fall in tryptophan levels induced by the oral administration of a mixture tryptophan-free of L-amino acids was - 77% for free tryptophan and - 81% for total tryptophan. Before treatment, there were intergroup differences affecting alertness parameters (critical flicker threshold, recognition reaction time), plasma levels of prolactin and baseline performance in the proofreading correction test. In the tryptophan-depleted group, the number of errors reported during the unpleasant sound signal was increased (+ 48%) after treatment, whereas the number of errors fell (— 15%) in the group receiving the tryptophan supplement. Conversely the levels of prolactin were correlated with those of serum tryptophan. Few subjective effects were reported.

Divers sous-types de récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1 ont été mis en évidence. Ils correspondent aux soustypes 5-HT1A (marqué sélectivement par le 8-OH-DPAT), 5-HT1B marqué par le propranolol et certains bêta-antagonistes et présent seulement chez le rat et la souris, absent chez l’homme) et 5-HT1C (marqué par la mésulergine et présent en particulier dans les plexus choroïdes). Un sous-type supplémentaire 5-HT1 non A, non B, non C a été mis en évidence; il est caractérisé par un site de liaison insensible aux concentrations de ligands inhibant sélectivement les sous-types 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1C, il correspond à un système de transduction adénylcyclasique (activation ou inhibition) et apparaît enfin jouer un rôle important dans la modulation présynaptique de la libération de neurotransmetteurs - non sérotoninergiques - en particulier l’acétylcholine. Ces caractéristiques ont été mises en évidence sur des préparations membranaires de cortex de mammifères par des essais in vitro de liaison de [3H]5-HT, de mesure d’activité adénylcyclasique sur les mêmes préparations et par mesure de libération évoquée de [3H] acétylcholine à partir de préparations synaptosomales de diverses régions cérébrales de rat et de cobaye. Une analyse par autoradiographie quantitative a été réalisée chez l’homme sur des coupes fines de cortex frontal prélevées post-mortem chez des individus normaux et des individus déprimés; les résultats obtenus suggèrent une légère augmentation des sites 5-HT1 non A, non b, non c chez les individus déprimés versus les cerveaux normaux. Les antidépresseurs à faibles concentrations (10 à 100 nM) sont capables d’interagir in vitro avec le fonctionnement de ce récepteur: au niveau du site de reconnaissance en altérant les caractéristiques de liaison de la [3H]5-HT, à celui du système de transduction adénylcyclasique en inhibant l’activation induite par la 5-HT et enfin au niveau de l’effet cellulaire sérotoninergique en réversant partiellement l’effet inhibiteur du trilîuorophénylméthylpipérazine (TFMPP), un agoniste sérotoninergique, sur la libération évoquée d’acétylcholine. Cet effet est observé avec des antidépresseurs inhibiteurs d’uptake de la 5-HT mais aussi avec des inhibiteurs d’uptake de la noradrénaline et non pas avec des benzodiazépines ou des neuroleptiques. Ces résultats suggèrent I’hypothèse selon laquelle le système sérotoninergique fonctionnant à l’aide des récepteurs 5-HT1 non A, non B, non c pourrait réguler la libération de divers autres neurotransmetteurs entraînant par là une régulation du nombre des récepteurs correspondants à ceux-ci. Les antidépresseurs pourraient interagir avec cet effet modulateur sérotoninergique vraisemblablement altéré au cours de pathologies dépressives ou accompagnant celle-ci.

Disturbances in central serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) were first described in depression. They were inferred to exist based on the finding of lowered baseline and post-probenecid concentrations of 5-HIAA in CSF. Initially, depressed patients with and without deimonstrable disturbances in central 5-H1 seemed psychopathologically indistinguishable. Interpreting the available data, at that time, we introduced in 1971 the concept of biochemical heterogeneity of depression. Some forms, we postulated, are linked to disturbances in 5-HT functions, others are not or, to a much lesser extent. Subsequently, we showed the concept of a separate «5-HT depression» to be untenable. It seems more likely now that 5-HT disturbances in depression are not linked to a particular syndromal depression type, but to particular psychopathological dimensions, i.e. heightened anxiety and disturbed aggression regulation. These dimensions might form a prominent aspect of depression or may be virtually absent. They are moreover not specific for depression, but can occur in other psychiatric disorders as well. This might explain the seemingly capricious occurrence of 5-HT disorders in depression as well as their nosological non-specificity.

Based on the dimensional 5-HT hypothesis one might expect drugs that increase 5-HT availability in the brain to be effective in the various anxiety disorders, in depressions marked by increased anxiety and disturbed aggression regulation and in personality disorders with strong aggressive tendencies.

Nous nous sommes proposé de rassembler les connaissances actuelles sur le bâillement. Ce comportement, largement retrouvé dans le règne animal et présent durant toute la vie de l’homme, n’a paradoxalement que peu excité la curiosité des médecins.

Après une description du bâillement et des phénomènes qui l’accompagnent, on trouvera une revue des étiologies, tant physiologiques que pathologiques. Seront ensuite abordées les hypothèses relatives aux mécanismes neurobiologiques et aux fonctions de ce comportement.

Les récents travaux sur les bâillements pharmacologiquement induits chez le rat ont mis en évidence le rôle de certaines structures neuronales dans la survenue de ce phénomène: les voies dopaminergiques inhibitrices, modulées par une voie sérotoninergique provenant du raphé dorsal, l’axe hypothalamo-hypophysaire dont les peptides ont une cible centrale, les fibres cholinergiques, activatrices in fine d’une structure génératrice du bâillement (Tableau I).

Au sein des différentes hypothèses sur les fonctions du bâillement, la stimulation de la vigilance nous paraît une notion fondamentale. En effet contrairement à l’idée couramment répandue, le bâillement ne nous mène pas vers le sommeil, mais nous ramène vers l’éveil.

Des troubles du fonctionnement sérotoninergique ont été impliqués dans de nombreuses pathologies ou dysrégulations du système nerveux central: trouble dépressif, trouble anxieux, schizophrénie, psychopathie, agressivité, boulimie, éthylisme, etc.

Le rôle de cette amine dans l’inhibition de la survenue de certains comportements est décrit depuis longtemps. Chez l’animal, ce rôle semble organiser la capacité à différer une conduite et/ou à tolérer sans réponse comportementale une situation de contrainte. Chez l’homme, la sérotonine semble réguler une capacité à contrôler les réponses impulsives dans le cadre des troubles très différents tels que passage à l’acte suicidaire, conduite boulimique, compulsions itératives, conduite éthylique, etc. Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine semblent améliorer l’existence de ces troubles de façon transnosologique.

Nous faisons l’hypothèse que certains diagnostics pourraient être la conséquence d’un fonctionnement «limite» sur le plan biologique facilitant le passage à l’acte et des troubles de personnalité. Aucune des deux dimensions ne serait en soi pathologique. Le manque d’adaptabilité de certains fonctionnements mentaux (caractère, personnalité) ajoutée à un fonctionnement biologique «limite” (difficulté à différer sa réponse) seraient par leur coexistence responsables de la décompensation qui aboutit à ce qu’on appelle un diagnostic.