La dépression unipolaire est une maladie fréquente et particulièrement sévère en termes de morbi-mortalité (prévisions OMS pour 2030). Cette sévérité est en partie liée au profil évolutif de la maladie et en particulier au caractère de résistance aux traitements antidépresseurs qu’elle peut comporter. On estime ainsi que la résistance peut atteindre jusqu’à 30 % des cas de dépression unipolaire (Thase, J Clin Psychiatry, 2011). Une prise en charge optimale des dépressions résistantes est donc indispensable mais nécessite au préalable une définition claire, consensuelle et utilisable en clinique. La définition de la résistance la plus utilisée prend en compte uniquement le nombre d’essais d’antidépresseurs (Thase, J Clin Psychiatry, 1997, 1998). Elle présente l’avantage de la simplicité mais comporte plusieurs limites. Il apparaît aujourd’hui nécessaire pour bien définir la résistance d’une dépression de déterminer les facteurs prédictifs cliniques et para-cliniques, le profil évolutif de la maladie, ainsi que le niveau de résistance actuel tout en ayant pris soin d’éliminer une pseudo-résistance. Cette notion de résistance s’inscrit ainsi complètement dans l’évolution du cours de la maladie et est caractérisée par son intensité et sa dynamique. Cette définition théorique peut permettre en la transposant à la pratique clinique de dégager une prise en charge adaptée, personnalisée et, de là, plus efficace pour chaque patient. Néanmoins, ce travail de définition et de suivi de la résistance n’est pas aisé dans la pratique clinique courante et le développement d’outils cliniques spécifiques allant au-delà de la simple quantification de la résistance pourrait faciliter cette démarche, ainsi que le recours à des centres spécialisés dédiés à cette problématique.