La prescription d’Arrêts de Travail (AT) en début de traitement des épisodes dépressifs majeurs (EDM) est souvent discutée en pratique clinique mais peu étudiée. L’objectif principal de cette étude était d’étudier les facteurs associés à la prescription d’AT en début de traitement. Dans une cohorte nationale prospective et observationnelle d’une durée de 12 semaines, réalisée en médecine générale, ont été inclus 5365 patients présentant un diagnostic d’EDM, nécessitant l’instauration d’un traitement antidépresseur, âgés de 18–65 ans, occupant un emploi ou en recherche active (âge moyen : 45,2 ± 10,4 ans ; 65,6 % de femmes ; ancienneté moyenne de la maladie : 6,5 ± 7,9 ans ; EDM sévère : 45,8 %). L’existence d’un AT et la réhabilitation fonctionnelle (Functional Status Questionnaire [FSQ]) ont été évaluées après six et 12 semaines après le début du traitement. Deux mille neuf cent dix-sept (54,4 %) patients ont un AT prescrit à l’initiation du traitement pour leur EDM. La prescription d’un AT à l’inclusion est associée aux facteurs indépendants suivants : sévérité de l’EDM, comorbidité psychiatrique. La poursuite de l’activité professionnelle à l’inclusion est associée aux facteurs indépendants suivants : ancienneté de l’EDM et origine perçue de l’EDM conjoncturelle/économique ou familiale. 5,6 % des patients après six semaines de traitement et 21,9 % après 12 semaines ont obtenu une rémission fonctionnelle globale (FSQ). Même si la fréquence de la rémission fonctionnelle après 12 semaines de traitement est plus fréquente chez les patients ayant bénéficié d’un AT en début de traitement que chez les autres (20,2 % versus 24,3 %, p < 0,001), l’analyse multivariée ne met pas en évidence d’impact positif de la prescription d’un AT en début de traitement sur la réhabilitation fonctionnelle ultérieure (p = 0,055), hormis pour la dimension des activités basiques de la vie quotidienne (p = 0,02). De nouvelles études seront nécessaires pour mieux cibler les patients bénéficiant d’un arrêt de travail en début de traitement de l’épisode dépressif majeur.