Les médicaments antidépresseurs peuvent induire des effets hépatiques iatrogènes. Bien que les travaux publiés depuis 1965 sur ce sujet soient peu nombreux, il fait l’objet d’un intérêt récent, notamment de la part des agences américaine et européenne d’enregistrement des médicaments.

0,5 % à 3 % des patients traités par médicaments antidépresseurs développent une élévation modérée et asymptomatique des amino-transférases (ASAT et ALAT). Tous les médicaments antidépresseurs peuvent s’avérer hépatotoxiques, particulièrement chez les sujets âgés et chez les sujets polymédiqués. Dans la plupart des cas, l’atteinte hépatique induite par les antidépresseurs est idiosyncrasique, non prévisible et indépendant de la posologie prescrite. Elle survient le plus souvent dans un délai de quelques jours à 6 mois après l’initiation du traitement antidépresseur. Toutefois, des cas graves d’hépatopathie induite par les antidépresseurs ont également été décrits, avec des hépatites fulminantes et des décès. Les lésions hépatiques sous-jacentes sont le plus souvent de type hépatocellulaire et plus rarement de type cholestatique ou de type mixte.

Les antidépresseurs ayant le risque le plus élevé d’hépato-toxicité sont l’iproniazide, la nefazodone, la trazodone, la phenelzine, l’imipramine, l’amitriptyline, la duloxetine, le bupropion, la tianeptine, et l’agomelatine. Les antidépresseurs ayant le risque le plus faible d’hépatotoxicité sont le citalopram, l’escitalopram, la paroxetine et la fluvoxamine.

En pratique clinique, la surveillance des enzymes hépatiques ASAT et ALAT est la méthode la plus utile pour dépister des effets hépatiques iatrogènes des médicaments antidépresseurs. Si des anomalies sont constatées, l’interruption immédiate du traitement antidépresseur est essentielle. Et un avis hépatologique est souhaitable.

De nombreux suivis et tests de dépistage sont proposés en psychiatrie sans véritable consensus. Certains examens obligatoires, tels que les contrôles sanguins hebdomadaires des neutrophiles lors de la prescription de clozapine sont peu efficients. Les schémas arbitraires de suivi des globules blancs (neutrophiles) varient considérablement d’un pays à l’autre. Quelles que soient la fréquence et la durée des différents schémas (États-Unis, Grande-Bretagne, France, Suisse, Allemagne), le nombre de patients à traiter est supérieur à 5500 pour escompter une vie sauvée d’une septicémie liée à une neutropénie sévère (< 0,5 G/L) et la survie supplémentaire est inférieure à 1 jour par rapport à l’absence de suivi des neutrophiles.

Les ressources financières utilisées se montent à plusieurs millions d’euros (€ 2,25 à 3,1 millions GB vs États-Unis) par année de vie gagnée ajustée à la qualité de vie (QALY). Ceci entraîne des coûts de renonciation (opportunity costs) qui pourraient être utilisés pour limiter des effets indésirables fréquents des psychotropes, comme la prévention de la prise de poids (et l’insulino-résistance), la gestion des effets indésirables anticholinergiques, ou encore le dépistage ciblé de maladies transmissibles prévalentes en milieu psychiatrique (VIH, hépatites virales B et C).

En particulier, le contrôle électrocardiographique systématique à l’admission, peu employé en psychiatrie, se révèle nettement plus efficient (€ 23 907 par QALY) que le suivi des neutrophiles pour prévenir un décès iatrogène inhérent aux psychotropes. Compte tenu des polymédications (hors indications), des posologies élevées et des stupéfiants co-administrés, le risque de mort subite suivant un épisode de torsade de pointe a sensiblement augmenté. Un consensus pour le suivi électrocardiographique devait être établi afin de prévenir une majorité des arythmies fatales iatrogènes suivant un épisode de torsades de pointe prévisible par une prolongation de l’intervalle QTc.

For the introduction of novel drugs on the market, a limited number of patients have participated in clinical studies about their efficacy, safety and tolerance. However, many adverse effects and their impact are only revealed after the drug has been described in real life conditions, in comorbid and comedicated patients, in off-label situations or in populations not studied previously. Isolated severe adverse reactions have to be announced spontaneously by the physician to the authorities, but pharmacovigilance projects have the advantage of a more systematic approach. More than 25-years-ago, the Arzneimittelsicherheit in der Psychiatry (AMSP) project on pharmacovigilance in psychiatry was introduced in Germany, and then in Switzerland and in Austria. In 55 psychiatric hospitals, severe adverse effects of psychotropic drugs are continuously assessed; twice in a year, drug prescriptions are recorded [1]. This project has a high educational value in the clinical institutions, and it allows creating an important data base with material for investigations in several fields: Interactions between psychotropic and other drugs and clinical risks, age effect on drug safety, case studies on very rare adverse effects, pharmacoepidemiology on drug prescription habits in different institutions. More than 180 papers related to pharmacovigilance were published reporting original data, and many of them were reviews, articles for continuing education purposes and case reports (2005–2014).

Pharmacovigilance projects such as the AMSP project help to increase the knowledge about clinical properties of drugs and to improve their use in clinical practice [2,3].

La prise en charge de la dépression majeure se trouve régulièrement confrontée à la problématique de la résistance thérapeutique. Selon des travaux récents, 20 à 30 % des patients seraient non-répondeurs à deux tentatives successives et bien conduites de traitement antidépresseur [1]. Cette résistance a de nombreux déterminants psychiatriques et non-psychiatriques, souvent complexes à intégrer. Sous l’égide de la Fondation FondaMental, le réseau des centres experts « dépression résistante » structure, sur le plan national, la constitution d’une cohorte en vue de mieux appréhender les facteurs en jeu dans ces situations. Parmi ceux-ci, les comorbidités psychiatriques incluant notamment les pathologies anxieuses, ou les troubles de la personnalité, constitueraient un obstacle majeur à l’obtention d’une réponse thérapeutique de qualité [2]. Leur prise en charge apparaît de ce fait comme un axe à considérer de façon prioritaire. Par ailleurs, si certaines affections somatiques, au premier rang desquelles les pathologies cardiovasculaires ou métaboliques, sont connues pour être associées à une augmentation du risque de dépression, il semblerait également, et ce façon générale, que ces comorbidités somatiques ne permettent pas d’atteindre la rémission clinique, et tout particulièrement chez le sujet âgé [3]. Enfin, la polypathologie implique souvent une polymédication dont l’impact direct sur l’humeur ne doit pas être négligé. En effet, certains traitements appartenant à la classe des immunosuppresseurs, corticoïdes, antiviraux ou antiépileptiques peuvent être à l’origine d’un épisode dépressif majeur, mais aussi, constituer une entrave à la régression des symptômes dépressifs [4]. L’ensemble de ces éléments mérite donc un regard attentif et approfondi de façon à mieux les identifier et améliorer le pronostic des patients déprimés par une prise en charge clinique et thérapeutique adaptée.

In 1995 was celebrated the first consensus conference of abuse in the elderly population. In this consensus, abuse was defined as 'any act, or omission, that causes damage (intentional or not) practiced on people with 65 years or older, that can appear: in family, community or institutional environment, that can harm or endanger the physical and/or mental state, and the principle of autonomy or other fundamental rights of the individual, subjectively perceived or objectively verifiable. There are different types of abuse: physical, sexual, emotional or psychological, abandonment, neglect and financial.

The abuse in the elderly is a little known phenomenon at all levels (legal, medical, social), it is very important to learn about it and be able to identify the characteristics (signs of abuse, vulnerabilities of victims ...) in our work place to protect them

We are going to talk (with two clinical cases) about one of the most unknown kind of financial abuse: the undue influence. It is a legal concept in which, the dominant part (through various tactics: adulation, insistence, deceit... and with a relationship of trust) takes advantage of its influence for economic purposes. The undue influence does not occur in a single act, it consists in a pattern of behaviors, a process of manipulation etc...

An effective assessment can prevent needless emotional and financial losses of the victims and help them maintain their autonomy.

La comorbidité psychiatrique est la règle plutôt que l’exception dans le cadre de la dépression majeure. 60 à 70 % des patients déprimés présentent au moins une comorbidité psychiatrique, et 30 à 40 % en ont au moins deux. Les comorbidités les plus fréquemment retrouvées sont les pathologies anxieuses, les addictions, et certains troubles ou traits de personnalité (borderline, neuroticisme) [1]. La présence de telles comorbidités compromet le pronostic de la maladie dépressive, avec une diminution des taux de rémission et de réponse aux traitements, un allongement du délai d’action, un tableau clinique plus sévère, une altération du fonctionnement et une chronicisation. Les comorbidités psychiatriques sont considérées comme un des facteurs participant à la résistance thérapeutique pour 20 à 30 % des épisodes [2].

Cette absence de réponse pourrait être plus particulièrement associée à certains sous-types et phénotypes cliniques de dépression poussant alors à la recherche de biomarqueurs spécifiques (électrophysiologiques, anatomiques et fonctionnels, métaboliques, et génétiques) de chacune de ces formes cliniques afin d’améliorer la compréhension même de la pathologie et son pronostic [3]. Par ailleurs, les recommandations ne définissent pas de stratégies précises en cas de dépressions avec comorbidités psychiatriques, les études randomisées, contrôlées classiquement menées ayant généralement tendance à exclure ces patients, et notamment ceux présentant une addiction associée. Il est néanmoins possible que le traitement de la dépression puisse améliorer le trouble comorbide, comme en témoigne la place aujourd’hui occupée par les antidépresseurs dans la pharmacothérapie des troubles anxieux [4].

Ces données soulèvent des questions cliniques, thérapeutiques et de recherche importantes, centrées sur une meilleure identification des facteurs de risque de la résistance en abordant le problème central de la comorbidité psychiatrique qu’il est essentiel de repérer dans le cadre d’une prise en charge globale du patient déprimé.

Parmi les facteurs de résistance thérapeutique d’un épisode dépressif majeur (EDM), on peut évoquer d’emblée l’association aux pathologies somatiques, au premier rang desquelles figurent les affections endocriniennes, cardiovasculaires et métaboliques. Plusieurs d’entre elles sont d’ailleurs susceptibles d’engendrer la survenue d’un EDM, en pérenniser les manifestations cliniques, et conduire à la résistance aux traitements classiquement proposés dans cette indication. La co-occurrence d’une pathologie somatique et d’un EDM n’est pas une situation rare en pratique clinique quotidienne dans la mesure où elle concerne 25 % de la population hospitalisée pour pathologie somatique [1]. Des études longitudinales montrent que les EDM contemporains d’une pathologie somatique sont plus à risque d’évoluer vers la chronicité ou la résistance aux stratégies thérapeutiques standards que les EDM sans comorbidité somatique [2].

Réciproquement, la dépression majeure est aujourd’hui reconnue pour accroître singulièrement le risque de développer un cancer, un trouble métabolique ou une pathologie cardiaque comme les cardiopathies ischémiques, avec un retentissement important sur l’évolution et le pronostic de la maladie somatique [3].

Cette comorbidité, à l’origine d’une résistance croisée entre les deux pathologies, est fréquemment méconnue en pratique clinique, souvent du fait d’une attention sélectivement portée sur la pathologie ayant motivé la prise en charge, mais aussi en raison des difficultés diagnostiques liées à la superposition des troubles.

Sur le plan thérapeutique, les implications sont considérables. En effet, un traitement antidépresseur bien conduit montre souvent une efficacité, non seulement en réduisant l’intensité des symptômes dépressifs, mais également en améliorant le cours évolutif de la pathologie somatique, ainsi que son pronostic [4]. Une meilleure connaissance de ces intrications s’avère donc indispensable de façon à permettre le traitement de la pathologie associée, mais aussi limiter l’impact négatif de cette dernière sur le diagnostic et l’évolution de l’affection primitivement reconnue.

Les facteurs de résistance d’un épisode dépressif sont nombreux. L’enjeu de l’évaluation structurée est de pouvoir les identifier, d’apprécier leur imputabilité dans la constitution du trouble lui-même ou de son caractère résistant. Il est considéré que certains traitements médicamenteux peuvent induire un épisode dépressif, voire conduire à la résistance thérapeutique [1]. Une intervention sur ces polymédications – souvent nombreuses – s’avère alors être une démarche pertinente.

Afin de formaliser ces évaluations, nous proposons de croiser les informations de la littérature avec les données officielles disponibles pour les différents produits considérés comme dépressogènes. Nous établissons ici une procédure d’évaluation incluant les conduites à tenir de première ligne pour les molécules d’usage fréquent dont l’imputabilité est forte et/ou la substitution simple (certains antiépileptiques par exemple) [2]. Une évaluation plus exhaustive est proposée pour les situations de résistances complexes où la discussion devra être plus spécifiquement posée pour chaque patient [3].

En effet, les éléments méthodologiques sont cruciaux, se devant d’être impérativement pris en considération pour la discussion clinique. Le recueil des informations cliniques et diagnostiques sur le plan psychiatrique est souvent de mauvaise qualité. L’imputabilité, comme souvent pour les données de pharmacovigilance, est parfois difficile à préciser. Enfin, il s’agit de situations cliniques généralement complexes et relativement fréquentes où la comorbité somatique et son traitement sont tous deux susceptibles d’induire la survenue d’un épisode dépressif majeur, favoriser la persistance des manifestations et leur résistance au traitement pharmacologique entrepris.

Au total, en dehors de quelques situations simples, il convient d’amener les éléments d’une discussion thérapeutique individualisée prenant en compte l’intensité, le retentissement et le niveau de résistance, d’une part, et, d’autre part, l’imputabilité des molécules (sur le plan individuel et au vu des données de la littérature) et les alternatives thérapeutiques aujourd’hui disponibles et adaptées au contexte clinique.

Les états dépressifs constituent un problème majeur de santé publique, notamment en raison de leur potentiel de résistance aux mesures thérapeutiques existantes et de leur taux élevé de récurrence. Les techniques de stimulation cérébrale sont en plein développement en psychiatrie, mais encore trop l’apanage de spécialistes dans la spécialité, les réservant à des congrès non généralistes. Or il apparaît important de considérer aujourd’hui l’apport de la stimulation magnétique transcrânienne à répétition notamment dans les dépressions bipolaires où les antidépresseurs se révèlent délétères voire contre-indiqués.

Si l’intérêt curatif de l’électroconvulsivothérapie dans les dépressions mélancoliques n’est plus à démontrer, la fréquence des récidives dépressives à 6 mois chez un malade sur 2 qui a reçu une cure d’ECT interroge sur les mécanismes en jeu et les alternatives possibles. La complémentarité possible des techniques se doit aussi d’être discutée.

L’efficacité de l’électroconvulsivothérapie (ECT) dans la prise en charge des troubles de l’humeur, notamment dans les situations d’urgence, n’est plus à prouver. En effet les études comparatives et essais cliniques ont montré que le traitement par ECT était efficace dans tous les types d’épisodes dépressifs majeurs avec notamment un taux de réponse de 80 à 90 % lorsque l’ECT était pratiqué dans le cadre d’un premier épisode dépressif (APA, 2001). Cependant, une méta-analyse récente a mis en évidence un taux de rechute des épisodes dépressifs uni ou bipolaires de 51 % au cours de la première année suivant l’arrêt des ECT, et de 37 % à 6 mois, malgré un relais médicamenteux bien conduit (Jelovac, 2013). La place des ECT de continuation, puis de maintenance apparaît à ce jour incontournable dans la stratégie de prévention de la rechute après la phase curative. L’essai contrôlé randomisé de Nordenskjöld (2013) met effectivement en évidence un taux de rechute à 1 an plus faible chez les patients traités par l’association ECT et psychotropes (32 %) comparativement aux patients traités exclusivement par pharmacothérapie (61 %). La question inhérente à la pratique des ECT de continuation puis de maintenance reste leur tolérance clinique. Les principaux effets indésirables redoutés par les praticiens sont les altérations mnésiques. L’étude rétrospective de Elias (2014) n’a pas montré de différence significative sur le plan cognitif avant et après le début des ECT de maintenance sur une période de 12 ans. Cependant, l’apparition d’altérations mnésiques invalidantes chez un patient traité par ECT rend difficile la poursuite de cette thérapeutique. Dans ce contexte, les autres techniques de stimulations transcrâniennes comme la rTms apparaissent comme une alternative thérapeutique.

La prise en charge des patients bipolaires par les stabilisateurs de l’humeur de différentes classes thérapeutiques fait consensus (HAS, 2009). Si les recommandations nationales et internationales fournissent des algorithmes efficients dans le traitement des épisodes aigus maniaques, hypomaniaques et mixtes, la prise en charge des phases dépressives est plus complexe et le clinicien est bien souvent démunis s’il applique « au pied de la lettre » les recommandations. Dans la pratique quotidienne, le recours aux antidépresseurs bien que déconseillé, reste donc largement utilisée par les praticiens, faute de solution alternative efficace à ce jour. Dans cette situation, les recommandations incitent à utiliser les antidépresseurs en association aux stabilisateurs de l’humeur, en cures courtes d’environ 8 à 12 semaines après une réponse thérapeutique satisfaisante, qui ne survient que chez moins de 25 % des patients déprimés bipolaire (HAS, 2009). Le risque de virage de l’humeur induit par les antidépresseurs rapporté dans la littérature est de 3 à 10 % même lorsqu’une association thymorégulatrice est proposée [1].

Parmi les alternatives thérapeutiques, la rTMS représente une piste prometteuse : le taux de virage de l’humeur induit est faible (0,84 % d’état maniaque dans le groupe actif vs 0,73 % dans le groupe placebo dans une revue de la littérature publiée par Xia et al. [2], et dans la pratique quotidienne, les déprimés bipolaires semblent répondent plus rapidement que les patients déprimés unipolaires à la rTMS.

Nous proposons de faire une revue de la littérature concernant l’efficacité et la tolérance de la rTMS dans cette indication.