La prise en charge de la dépression majeure se trouve régulièrement confrontée à la problématique de la résistance thérapeutique. Selon des travaux récents, 20 à 30 % des patients seraient non-répondeurs à deux tentatives successives et bien conduites de traitement antidépresseur [1]. Cette résistance a de nombreux déterminants psychiatriques et non-psychiatriques, souvent complexes à intégrer. Sous l’égide de la Fondation FondaMental, le réseau des centres experts « dépression résistante » structure, sur le plan national, la constitution d’une cohorte en vue de mieux appréhender les facteurs en jeu dans ces situations. Parmi ceux-ci, les comorbidités psychiatriques incluant notamment les pathologies anxieuses, ou les troubles de la personnalité, constitueraient un obstacle majeur à l’obtention d’une réponse thérapeutique de qualité [2]. Leur prise en charge apparaît de ce fait comme un axe à considérer de façon prioritaire. Par ailleurs, si certaines affections somatiques, au premier rang desquelles les pathologies cardiovasculaires ou métaboliques, sont connues pour être associées à une augmentation du risque de dépression, il semblerait également, et ce façon générale, que ces comorbidités somatiques ne permettent pas d’atteindre la rémission clinique, et tout particulièrement chez le sujet âgé [3]. Enfin, la polypathologie implique souvent une polymédication dont l’impact direct sur l’humeur ne doit pas être négligé. En effet, certains traitements appartenant à la classe des immunosuppresseurs, corticoïdes, antiviraux ou antiépileptiques peuvent être à l’origine d’un épisode dépressif majeur, mais aussi, constituer une entrave à la régression des symptômes dépressifs [4]. L’ensemble de ces éléments mérite donc un regard attentif et approfondi de façon à mieux les identifier et améliorer le pronostic des patients déprimés par une prise en charge clinique et thérapeutique adaptée.