La découverte d'une chimiothérapie antidépressive a eu, sur le plan theorique, des conséquences qui n'étaient pas apparues avec celle des neuroleptiques et des tranquillisants. Le terme meme d'antidepresseur le souligne. Il s'agit en effet d'une classe de molécules qui agissent sur un ensemble de comportements définis et sur eux seuls. La question demeure ouverte de savoir comment les modifications neurophysiologiques obtenues par ces molecules agissent sur le comportement. Le fait que nous n'ayons pas une réponse précise à cette question explique sans doute la part importante de la resistance que Ton rencontre encore dans la prescription des antidepresseurs. On ne retrouve pas ce fait pour les neuroleptiques et les tranquillisants, bien que ces derniers présentent des effets secondaires plus nocifs (dyskinésie ou troubles mnésiques par exemple).

Une première erreur consiste à confondre cause et mécanisme. Ce n'est pas parce que la chimiotherapie depressive agit sur la symptomatologie que le déficit qu'elle corrige est nécessairement, et encore moins uniquement, la cause de survenue de cet etat. En ce qui concerne les causes, nous devons conserver un point de vue pluraliste et uniciste à la fois en considerant qu'il s'agit d'une «maladie» pluri-factorielle. En termes de mécanisme, notre pensee doit demeurer resolument dualiste et reconnaftre un principe de parallélisme entre événements neurophysiologiques et événements comportementaux.

La seconde erreur consiste à confondre liaison synaptique avec le concept classique de centre nerveux. Un exemple de cette confusion nous est peut-être donné par la recherche, jusqu'à présent stérile, de dépressions «noradrénergique» ou «sérotoninergique». Il est fort possible que les molécules dont nous disposons agissent sur des rélais dans un reseau de neurones qui sont impliqués dans les mécanismes comportementaux.

La troisième erreur porte sur la manière dont nous traitons l'analyse comportementale de la dépression en se référant à une sémiologie qui a été construite à des fins tout-à-fait différentes (diagnostic d'une maladie et prévision de son évolution). Une analyse comportementale qui voudrait cerner de plus près l'action des molécules devrait renoncer à cette sémiologie et dégager des traits de comportement directement sensibles à l'action des medicaments. A la notion trop vague et trop globale de trouble de l'humeur, il serait sans doute utile de substituer celle de système ou plan d'action et de mecanisme d'interruption ou de ralentissement de l'exécution de ces plans.

Trente sujets présentant un phénomène de Raynaud ont fait l’objet d’une investigation psychodynamique systématique à l’occasion d’une hospitalisation pour bilan étiologique et sans aucune sélection préalable. Par la suite, 14 sujets ont été considérés, d’après des critères physiques cliniques et paracliniques, comme des Raynaud primitifs (RI), 13 comme des Raynaud secondaires (RII), le plus souvent d’origine sclérodermique, et 3 comme des cas douteux. L’âge moyen des RII est plus élevé. L’investigation psychodynamique a été effectuée dans la méconnaissance mutuelle du diagnostic étiologique, de la part du patient (à l’exception de 2 cas) et de l’investigateur. Les résultats sont en faveur de différences significatives dans le fonctionnement mental, l’attitude face à un interlocuteur et les stratégies de gestion des conflits, entre les RI et les RII. Les premiers se singularisent par la relative fréquence des traits de personnalité hystérique et par des comportements d’esquive face à leur propre agressivité, alors que les seconds sont plus distants, plus conformistes, répriment leurs émotions et sont peu capables de demander de l’aide lorsqu’ils se trouvent en situation difficile ; les RII paraissent, encore plus que les RI, fragiles narcissiquement et sensibles à la reconnaissance d’autrui. Aucun des groupes ne montre de prédominance du pattern A. Des événements vitaux éprouvants semblent moduler l’évolution du Raynaud, 1 fois sur 2 en moyenne. De telles constatations sont en faveur d’une dimension «psychosomatique» du Raynaud, les perturbations psychologiques jouant un rôle plus important encore pour les RII que pour les RI, comme le confirme l’établissement de scores dits «de fragilité psychique» et «de qualité défensive», destinés à quantifier l’efficience du fonctionnement mental, de tels scores n’étant pas corrélés à l’âge.

L’anhédonie, incapacité à éprouver du plaisir, a été considérée comme un trouble essentiel et même comme un des fondements possible du processus schizophrénique, mais aucune des nombreuses études cliniques et expérimentales réalisées n’ont pu confirmer une telle hypothèse.

Cette étude a évalué les rapports entre l’anhédonie et la sémiologie dépressive ou psychotique. Elle a porté sur 65 schizophrènes, âgés de 29.5 ans en moyenne, récemment hospitalisés. Le diagnostic répondait aux critères de Feighner. L’évaluation, à l’inclusion et après six semaines de traitement neuroleptique exclusif (chlorpromazine ou halopéridol), a été réalisée en aveugle, par un expérimentateur utilisant les échelles suivantes : BPRS, IMPS, MADRS, HDRS, et avec des échelles visuelles analogiques explorant les items : «moral», «plaisir seul» ou «avec autrui», «idées claires» et «forme physique».

Les résultats objectivent une amélioration significative de la symptomatologie anhédonique et dépressive, auto ou hétéro-évaluée, et des symptômes positifs de la schizophrénie. Les troubles affectifs des schizophrènes sont plus proches de l’anhédonie que de la dépression lors de l’inclusion et les scores de l’anhédonie semblent plus susceptibles de s’améliorer. A J0 seuls les items «moral», «idées claires» et «forme physique» sont corrélés. S’en distinguent les items explorant l’anhédonie (plaisir seul, plaisir partagé). Entre J0 et J42 seuls les items explorant l’anhédonie s’améliorent aussi bien aux échelles d’hétéro-évaluation qu’aux échelles visuelles analogiques au contraire des items explorant la dépression. Ces résultats semblent confirmer qu’anhédonie et dépression sont des dimensions distinctes de la symptomatologie schizophrénique.

31 patients presenting a Major Depressive Episode were divided into two groups (endogenous versus neurotic depression), in keeping with the Newcastle criteria (Garside and Roth, 1974). 10 patients were allocated to each group for the realization of a test of growth hormone (GH) response to clonidine stimulation.

The patients received no psychotropes for 8 days prior to the test. Mean age for the neurotic and endogenous groups was respectively 36.67 ± 3.18 years and 44.71 ± 2.56 years. Severity of depression, assessed with the Hamilton rating scale (21 items), was comparable in the two groups (35.35 ± 4.12 versus 39.8 ± 6.13).

The test was carried out in two phases in each patient. During the initial phase, saline was infused over 10 minutes and continuous sampling was realized over a 4-hour period (automatic fraction collector with peristaltic pump), at between 9 AM and 1 PM. 48 hours later, the same procedure was repeated with the addition of 15 µg clonidine. This procedure allowed partial neutralization, for interpretation of results, of the «test apprehension» effect. Assays were carried out by radioimmunoassay (pooled samples), and correspond to real values for 10-minute time intervals (integrated values).

Spontaneous GH secretion in the endogenous group was significantly lower (0.57 ± 0.16 ng/ml) than in the neurotic group (5.03 ± 1.08 ng/ml) and the control group (2.47 ± 0.78 ng/ml). After clonidine stimulation, GH response in the neurotic group was identical to that in the control group. No significant response was observed in the endogenous group. These results confirm those of several previous studies (Matussek, Charney, Checkley, Boyer, Corn, Siever) and seem to indicate hyposensitivity of the post-synaptic α2-adrenergic receptors in endogenous depression. Nevertheless, spontaneous GH hyposecretion in the same patients necessarily involves other mechanisms. The hypotheses concerning these mechanisms will be discussed in the second part of this study.

Une hyperactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-cortico-surrénalien est souvent objectivée dans les dépressions majeures ou endogènes, particulièrement par le test de freinage à la dexaméthasone (DST).

Certaines hypothèses évoquent un dysfonctionnement noradrénergique pour expliquer cette anomalie.

Afin de rechercher les liens entre l’axe HPA et une anomalie du métabolisme de la noradrénaline (NA) cérébrale, 47 déprimés majeurs ont été étudiés.

Pour chaque déprimé étaient mesurés l’excrétion urinaire du MHPG de 24 heures et un test de freinage à la dexaméthasone était effectué.

Aucune corrélation n’est retrouvée entre l’âge et la sévérité de la dépression d’une part et d’autre part, l’excrétion du MHPG et les chiffres de cortisolémie pré et post dexaméthasone. Par contre, il existe une corrélation positive entre l’âge et l’excrétion du MHPG et entre l’âge et la cortisolémie post dexaméthasone, entre la durée du sevrage thérapeutique et la cortisolémie pré dexaméthasone et surtout, entre la cortisolémie pré DST et post DST.

Aucune corrélation ne peut âtre retrouvée entre l’excrétion du MHPG et la cortisolémie maximale post dexaméthasone.

Il n’y a pas de différence d’excrétion urinaire du MHPG entre les suppresseurs et les non suppresseurs qui sont au nombre de 19 (40 %).

Lorsque les déprimés sont séparés en hauts excréteurs et bas excréteurs de MHPG, il existe une tendance significative des déprimés hauts excréteurs à présenter un pourcentage supérieur de non suppresseurs.

L’étude ne confirme pas l’hypothèse hyponoradrénergique de l’échappement à la dexaméthasone. Elle tend plutôt à démontrer une association entre une hyperactivité de l’axe HPA et une excrétion urinaire élevée de MHPG.

De nombreux facteurs peuvent peut-âtre expliquer les difficultés à mettre en évidence les liens entre l’échappement au freinage par la dexaméthasone et une anomalie du métabolisme de NA cérébrale lorsque des mesures biologiques périphériques sont utilisées.

Depuis 1975, 15 nouveaux antidépresseurs ont été commercialisés en France. Nous avons voulu étudier leurs caractéristiques pharmacocinétiques et les comparer à celles des antidépresseurs plus anciens.

Il faut tout d'abord noter que, bien que de structure chimique plus hétérogène que leurs prédécesseurs, ces produits possèdent tous une ou plusieurs méthodes de dosage dans le plasma, en général chromatographique.

D’un tableau regroupant les caractéristiques pharmacocinétiques, après dose unique, et après doses répétées de ces antidépresseurs de deuxième génération, nous concluons qu’ils sont peu différents à ce point de vue des antidépresseurs de première génération. Nous remarquons seulement la plus grande rapidité d‘absorption et la demi-vie plus brève de certains nouveaux produits.

De l'ensemble des études portant sur des populations particulières (personnes âgées, insuffisants rénaux, malades déprimés), il est possible de déduire quelques informations importantes concernant l‘utilisation pratique de ces produits.

Des lès premières années d'utilisation clinique des antidépresseurs, les neurones à sérotonine (5-HT) et à noradrénaline (NA) ont été considérés comme les sites d'action privilégiés de ces médicaments.

En vingt ans, les idées sur leurs mécanismes d'action ont évolué parallèlement à la progression des connaissances et à l'obtention de nouvelles molécules actives :

• - Tout d'abord, les effets présynaptiques des traitements aigus (inhibition des monoamines oxydases et inhibition de la recapture des monoamines par les antidépresseurs tricycliques) ont paru expliquer l'effet clinique de ces substances.

• - Plus tard, les effets post-synaptiques des traitements chroniques (désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques et, dans la plupart des cas, la désensibilisation des récepteurs 5-HT2) se sont avérés être une action biochimique commune de ces traitements.

• - Récemment, les effets synaptiques homologues - en l'occurrence la desensibilisation des récepteurs α2-adrénergiques - ont été considérés comme un préalable à la désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques post-synaptiques.

• - Enfin, les effets synaptiques hétérologies sont proposés comme pouvant rendre compte de Taction clinique des antidépresseurs.

C'est la stimulation - directe ou indirecte - des récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) qui serait nécessaire à l'obtention d'un découplage β lors d'une stimulation des récepteurs β-adrénergiques.

Les molécules antidepressives n'auraient d'action thérapeutique qu'à condition d'agir de façon synergique sur les transmissions sérotoninergique et noradrénergique.

Behavioural models of depressive illness must attempt to satisfy at least the four following criteria: similarity of inducing conditions, similarity of the behavioural State induced, similarity of the underlying neurobiological mechanisms and similarity of clinically effective treatments. The fourth criterion is probably the most relevant because fairly reliable information about the efficacy of treatments, particularly drugs is already available. Thus judicious testing of known drugs can serve as an important tool for analysing the behavioural changes observed in different behavioural models. The accompanying paper illustrates this point by describing pharmacological analysis of separation and social dominance phenomena in monkeys and of acute and chronic stress effects in rats.

128 états dépressifs (24 hommes et 104 femmes) ont été inclus dans cette étude par 11 médecins généralistes sur une période de 4 mois. L’évaluation initiale (EO) montrait que 92 % des patients relevaient du diagnostic d’état dépressif selon la liste des critères de Spitzer (RDC, 1977) dont 72 % de dépressions majeures et 20 % de dépressions mineures. La note obtenue à la MADRS (échelle de dépression de Montgomery et Asberg) à EO était supérieure à 20 chez les 3/4 des patients. La fréquence des traitements prescrits se répartissait ainsi : anxiolytiques (74.2 % des patients), antidépresseurs (68 %) et somnifères (22.6 %). Après 15 jours d’évolution sous traitement, 99 patients ont été revus lors de la 2ème évaluation (E1). La diminution des scores obtenus à la MADRS se situe entre 0 et 50% chez 54 patients et atteint plus de 50 % chez 32 patients. Le jugement global du généraliste confirme l’importance du taux d’amélioration portant sur 80 % des patients. Parmi ceux-ci, un degré marqué d’amélioration est retrouvé chez 45 % des déprimés traités par antidépresseurs alors qu’il n’est que de 22 % de ceux qui ne reçoivent pas ce traitement. Les effets secondaires sont présents chez 45 % des patients à E1. Chez ceux traités par les antidépresseurs, la fréquence de survenue de ces effets est nettement plus importante (43 %) que chez ceux qui ne reçoivent pas ce traitement (15 %).

Au cours de l’évolution, la modification des scores de la HSCL (Hopkins Symptom Check-List) est mesurée chez 43 des patients revus lors de la 3ème évaluation (E2) un mois après le début du traitement. Les 7 dépressions majeures sont toutes améliorées. Sur les 30 dépressions majeures, la diminution des scores porte sur les 5/6 des patients.