Des lès premières années d'utilisation clinique des antidépresseurs, les neurones à sérotonine (5-HT) et à noradrénaline (NA) ont été considérés comme les sites d'action privilégiés de ces médicaments.

En vingt ans, les idées sur leurs mécanismes d'action ont évolué parallèlement à la progression des connaissances et à l'obtention de nouvelles molécules actives :

• - Tout d'abord, les effets présynaptiques des traitements aigus (inhibition des monoamines oxydases et inhibition de la recapture des monoamines par les antidépresseurs tricycliques) ont paru expliquer l'effet clinique de ces substances.

• - Plus tard, les effets post-synaptiques des traitements chroniques (désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques et, dans la plupart des cas, la désensibilisation des récepteurs 5-HT2) se sont avérés être une action biochimique commune de ces traitements.

• - Récemment, les effets synaptiques homologues - en l'occurrence la desensibilisation des récepteurs α2-adrénergiques - ont été considérés comme un préalable à la désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques post-synaptiques.

• - Enfin, les effets synaptiques hétérologies sont proposés comme pouvant rendre compte de Taction clinique des antidépresseurs.

C'est la stimulation - directe ou indirecte - des récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) qui serait nécessaire à l'obtention d'un découplage β lors d'une stimulation des récepteurs β-adrénergiques.

Les molécules antidepressives n'auraient d'action thérapeutique qu'à condition d'agir de façon synergique sur les transmissions sérotoninergique et noradrénergique.